На схеме родословной показано наследование фенилкетонурия. Решение задач на составление и анализ родословных

врач, обследование

Такое наследственное заболевание, как фенилкетонурия, было впервые описано в 1934 году норвежским врачом Феллингом. Однажды к нему обратился за помощью врач-дантист, имевший двух детей с задержкой физического и умственного развития. Отец этих детей, как наблюдательный человек, обратил внимание на необычный запах мочи у детей и предположил, что он обусловлен присутствием какого-то химического вещества. Феллинг, проведя соответствующий биохимический анализ, подтвердил это предположение, обнаружив в моче присутствие в большом количестве особого химического вещества – фенилпировиноградной кислоты, которая не определяется у здоровых людей. Однако Феллинг в то время не смог установить уровень метаболического блока, это было сделано значительно позже.

Оказалось, что фенилкетонурия – наследственная болезнь, в основе которой лежит нарушение обмена аминокислоты фенилаланина. Эта аминокислота не образуется в организме, а поступает с продуктами питания и потому получила название незаменимой.

Генетический дефект при этой болезни приводит к врожденному отсутствию фермента фенилаланингидроксилазы (см. рис. 4).

Как видно из рис. 4, из-за отсутствия или недостатка фермента фенилаланингидроксилазы аминокислота фенилаланин не может превращаться в тирозин, и в последующем в организме недостаточно образуются такие важные вещества, как адреналин и меланин (пигмент).

Рис. 5. Схема наследования «больного» гена при фенилкетонурии, если мать здорова

Рис. 6. Схема наследования «больного» гена при фенилкетонурии, если мать – гетерозигота по этому гену

Выяснилось, что отставание в умственном и физическом развитии, судороги у детей, страдающих фенилкетонурией, связаны с токсическим воздействием на головной мозг чрезмерного содержания в крови фенилаланина и продуктов его распада, слабая пигментация кожи, светлый цвет волос и голубой цвет глаз – с недостаточным образованием пигмента меланина.

Может ли медицина восстановить работу «больного» гена? Нет, не может. Но это не значит, что ребенок, рожденный с фенилкетонурией, обязательно должен быть тяжелым инвалидом. Посмотрев на рис. 4, вы уже поняли, что, поскольку токсическим веществом является фенилаланин, его надо исключить из питания ребенка.

В настоящее время существуют специальные смеси для детей, вскармливая которыми можно предотвратить интоксикацию мозга и последующую инвалидность. Назначение лечебных смесей вместо грудного молока эффективно в том случае, если оно начато в первые два месяца жизни (чем раньше – тем лучше). И хотя ребенок развивается нормально, дефект гена не исчез, не исправлен, он просто не имеет возможности проявиться.

Таким образом, ребенок, допустим, мальчик, здоров, слабоумия у него нет, но «больные» гены (аа) остались. Став взрослым, он может жениться на девушке, которая является носительницей нормального гена (АА). В данном случае в этой семье все дети будут здоровыми, так как ребенок унаследует от отца а-ген («больной»), а от матери A-ген («здоровый»), который преобладает над a-геном (рис. 5).

Как видно из рис. 5, у детей (I – 1,2) этих супругов в будущем могут родиться больные дети.

Если же он выберет жену с геном Аа (гетерозиготу по гену фенилкетонурии), то в 50 процентах случаев можно ожидать рождения больного ребенка и в 50 процентах здорового (рис. 6).

Итак, у «вылеченного» отца рождаются здоровые дети. Слово «вылеченный» взято в кавычки, так как дефект гена у него остался. Теперь давайте рассмотрим случай, когда «вылеченная» девочка стала невестой и собирается выйти замуж. Такая же будет картина или нет? Здесь все сложнее. Наследственный дефект («больной» ген) у нее остался, аминокислота фенилаланин, содержащаяся в ее организме в повышенной концентрации, будет пагубно действовать на мозговые клетки ребенка.

Приведенная схема химических превращений веществ (А – > Б – > В и т.д.) применима для объяснения не только фенилкетону-рии, но и других наследственных заболеваний, в основе которых лежит недостаточность ферментов.

Аномалии, приводящие к увеличению уровня фенилаланина крови, чаще всего недостаточность фенилаланингидроксилаза (ФАГ) или фенилкетонурия (ФКУ), иллюстрируют почти все принципы биохимической генетики, относящиеся к дефектам ферментов. Все генетические аномалии метаболизма фенилаланина - следствие мутаций со снижением функции в гене, кодирующем ФАГ, или в генах, необходимых для синтеза или восстановления ее кофактора, ВН4.

Классическую фенилкетонурию (ФКУ) по праву считают образцовым представителем врожденных ошибок метаболизма. Это аутосомно-рецессивное заболевание распада фенилаланина, вызванное мутациями в гене, кодирующем ФАГ, фермент, преобразующий фенилаланин в тирозин. Открытие фенилкетонурии (ФКУ) Фелингом в 1934 г. впервые продемонстрировало генетический дефект как причину умственной отсталости.

Из-за неспособности к утилизации фенилаланина пациенты с фенилкетонурией (ФКУ) накапливают эту аминокислоту в жидкостях тела. Гиперфенилаланинемия повреждает формирующуюся в раннем детстве ЦНС и создает помехи функционированию зрелого мозга. Небольшая часть фенилаланина метаболизируется по альтернативным путям, производя повышенные количества фенилпировиноградной кислоты (кетокислота, по которой названа болезнь) и других метаболитов, выделяющихся с мочой.

Любопытно, что хотя ферментный дефект известен уже десятилетия, точный патогенетический механизм, каким образом увеличение фенилаланина повреждает мозг, все еще неизвестен. Важно, что развитие неврологического ущерба, вызванного метаболическим блоком при классической ФКУ, может в основном предупреждаться изменениями диеты, предохраняющими от накопления фенилаланина. Лечение фенилкетонурии (ФКУ) стало образцом для лечения многих метаболических болезней, исходы которых могут улучшаться за счет предотвращения накопления субстрата фермента и его производных.

Скрининг новорожденных на фенилкетонурию (ФКУ)

Широко используется популяционный скрининг новорожденных на фенилкетонурию (ФКУ). Фенилкетонурия (ФКУ) - образец генетических болезней, для которых оправдан массовый неонатальный скрининг; заболевание сравнительно часто встречается в ряде популяций (до 1 на 2900 живых новорожденных). Лечение, начатое в начале жизни, весьма эффективно; без лечения неизбежно развивается тяжелая умственная отсталость. Скрининг-тесты выполняют через несколько дней после рождения.

Капельку крови, полученную при проколе пятки , наносят на бумажный фильтр, высушивают и отправляют в централизованную лабораторию для оценки уровня фенилаланина в крови и соотношения фенилаланин/ тирозин. В прошлом образцы собирали перед выпиской ребенка из роддома. Тенденция к ранней выписке матери и новорожденного после родов изменила эту практику. Тест предпочтительно не делать до возраста 24 ч, поскольку уровень фенилаланина при фенилкетонурии (ФКУ) повышается только после рождения. Положительные результаты теста должны быть быстро подтверждены, поскольку задержка начала лечения более 4 нед после родов не позволяет избежать влияния на интеллектуальное состояние пациентов с фенилкетонурией (ФКУ).

Различные формы фенилкетонурии и гиперфенилаланинемия

Поскольку (ФКУ) связана с выраженной недостаточностью активности фенилаланингидроксилазы (ФАГ) (менее 1% по сравнению с контролем), мутантная ФАГ, имеющая остаточную активность, вызывает менее тяжелые фенотипические проявления, так называемую гиперфенилаланинемию и атипичную фенилкетонурию (ФКУ).

Гиперфенилаланинемию , отличную от фенилкетонурии (ФКУ), диагностируют, если концентрация фенилаланина в плазме ниже 1 ммоль/л на фоне нормальной диеты. Эта степень гиперфенилаланинемии только в 10 раз выше нормы и значительно ниже, чем концентрации, обнаруживаемые при классической фенилкетонурии (ФКУ) (>1 ммоль/л). Умеренное увеличение фенилаланина при гиперфенилаланинемии не способно повреждать функции мозга и может даже быть благоприятным, если увеличение небольшое (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

Атипичная (ФКУ) - категория, включающая пациентов с промежуточным уровнем фенилаланина между классической ФКУ и гиперфенилаланинемией; такие пациенты требуют некоторого ограничения фенилаланина в диете, но меньшего, чем для пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ). Комплекс из этих трех клинических фенотипов с мутациями в гене ФАГ - пример клинической гетерогенности.

Гиперфенилаланинемии: аллельная и локусная гетерогенность при фенилкетонурии (ФКУ)

Молекулярные дефекты в гене фенилаланингидроксилазы. У пациентов с гиперфенилаланинемией, включая классическую фенилкетонурию (ФКУ), атипичную фенилкетонурию (ФКУ) и доброкачественные гиперфенилаланинемии, обнаружена поразительная степень аллельной гетерогенности в локусе фенилаланингидроксилазы (ФАГ) (более 400 различных мутаций по всему миру).

Подавляющее большинство аллелей фенилаланингидроксилазы (ФАГ) - достаточно редкие мутации, нарушающие ферментные свойства фенилаланингидроксилазы (ФАГ) и приводящие к гиперфенилаланинемии, хотя также обнаружены и доброкачественные полиморфизмы или менее частые доброкачественные варианты.

В популяциях европейского происхождения около двух третей известных мутантных хромосом представлены шестью мутациями. Шесть других мутаций ответственны за чуть более 80% мутаций фенилаланингидроксилазы (ФАГ) в азиатских популяциях. Остальные патогенные мутации встречаются реже. Чтобы сделать эту информацию широкодоступной, международным консорциумом разработана база данных мутаций в гене фенилаланингидроксилазы (ФАГ).

Во всех популяциях существует выраженная генетическая гетерогенность фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Благодаря высокой степени аллельной гетерогенности в локусе, большинство пациентов с фенилкетонурией (ФКУ) во многих популяциях - компаундные гетерозиготы (т.е. у них присутствуют два разных патогенных аллеля), что полностью соответствует наблюдаемой ферментативной и фенотипической гетерогенности при нарушениях фенилаланингидроксилазы (ФАГ).

Сначала казалось, что знание генотипа фенилаланингидроксилазы (ФАГ) надежно предсказывает детали фенотипа; это ожидание оправдалось не полностью, хотя обнаружена определенная корреляция между генотипом ФАГ и биохимическим фенотипом.

В общих чертах мутации, которые полностью подавляют или резко снижают активность фенилаланингидроксилазы (ФАГ), вызывают классическую фенилкетонурию (ФКУ), тогда как мутации, приводящие к достаточно большой остаточной активности фермента, связаны с легкими фенотипами.

Тем не менее некоторые мутации фенилаланингидроксилазы (ФАГ) у гомозиготных пациентов определяют весь спектр фенотипов, от классической фенилкетонурии (ФКУ) до доброкачественной гиперфенилаланинемии.

Таким образом, стало очевидно, что в формировании фенотипа , наблюдаемого при специфическом генотипе, участвуют другие неопознанные биологические факторы, несомненно, включая гены-модификаторы. Это наблюдение, признанное в настоящее время общей характеристикой множества моногенных болезней, указывает на то, что даже моногенные болезни, подобные фенилкетонурии (ФКУ), - генетически не простые заболевания.

Дефекты в метаболизме тетрагидробиоптерина при фенилкетонурии (ФКУ)

Первоначально считали, что все дети с наследственной гиперфенилаланинемией имеют первичную недостаточность фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Сейчас ясно, что примерно у 1-3% пациентов ген ФАГ нормален, а их гиперфенилаланинемия - результат генетического дефекта в одном из нескольких других генов, задействованных в синтезе или регенерации кофактора ФАГ, ВН4. Ассоциация одного фенотипа, например гиперфенилаланинемии, с мутациями в разных генах - пример локусной гетерогенности.

Как показывают мутации в генах, кодирующих белок фенилаланингидроксилазы (ФАГ) и метаболизм его кофактора биоптерина, белки, закодированные генами, демонстрирующими локусную гетерогенность, обычно входят в одну цепочку биохимических реакций. Пациенты с недостаточностью ВН4 сначала были выявлены из-за того, что, несмотря на успешное поддержание в диете низкой концентрации фенилаланина, у них рано развивались глубокие неврологические проблемы.

Плохие результаты частично объясняются необходимостью кофактора ВН4 для активности двух других ферментов, тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы. Обе этих гидроксилазы критичны для синтеза моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как дегидроксифенилаланин, норэпинефрин, эпинефрин и серотонин. Пациенты с недостаточностью ВН4 имеют нарушение или в его биосинтезе из ГТФ, или в регенерации ВН4. Подобно классической фенилкетонурии (ФКУ), нарушение наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Очень важно отличать пациентов с дефектами в метаболизме ВН4 от больных с мутациями в фенилаланингидроксилазы (ФАГ), поскольку их лечение заметно разнится. Во-первых, так как белковая структура фенилаланингидроксилазы (ФАГ) у больных с нарушениями ВН4 нормальная, ее активность может восстанавливаться, если этим пациентам давать большие дозы ВН4, что приводит к снижению уровня фенилаланина плазмы. Следовательно, степень ограничения фенилаланина в диете пациентов с дефектами в метаболизме ВН4 может быть значительно уменьшена, а некоторые пациенты могут перейти на нормальную диету (т.е. без ограничения фенилаланина).

Во-вторых, необходимо также постараться нормализовать уровень нейротрансмиттеров в мозге этих пациентов, назначая продукты тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы: L-dopa и 5-гидрокситриптофан соответственно. По этим соображениям всем новорожденным с гиперфенилаланинемией показано обследование для определения аномалий в метаболизме ВН4.

Реакция на тетрагидробиоптерин при мутациях в гене ФАГ при фенилкетонурии (ФКУ)

У большинства пациентов с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (ФАГ), а не в метаболизме ВН4, отмечено отчетливое уменьшение уровня фенилаланина крови на фоне перорального приема больших доз кофактора фенилаланингидроксилазы (ФАГ) ВН4. Лучше отвечают на такое лечение пациенты со значимой остаточной активностью фенилаланингидроксилазы (ФАГ) (т.е. пациенты с атипичной фенилкетонурией (ФКУ) и гиперфенилаланинемией), но также поддается лечению небольшое число пациентов даже с классической фенилкетонурией (ФКУ). В то же время наличие остаточной активности ФАГ не дает гарантии влияния на уровень фенилаланина плазмы при назначении ВН4.

Наиболее вероятно, что степень ответной реакции на ВН4 зависит от специфических свойств каждого мутантного белка фенилаланингидроксилазы (ФАГ), отражающих лежащую в основе мутаций ФАГ аллельную гетерогенность. Показано, что введение в диету ВН4 оказывает лечебный эффект через несколько механизмов, вызванных повышением количества нормального кофактора, входящего в контакт с мутантным.

Эти механизмы включают стабилизацию мутантного фермента , защиту фермента от разложения клеткой, увеличение поступления кофактора к ферменту, имеющего низкое сродство с ВН4, и другие полезные эффекты в кинетических и каталитических свойствах фермента. Обеспечение повышенного количества кофактора - общая стратегия, применяемая в лечении многих врожденных ошибок метаболизма.

Закон расщепления объясняет и наследование фенилкетонурии

(ФКУ) - заболевания, развивающегося в результате избытка важной

аминокислоты - фенилаланина (Phe) в организме человека. Избыток

фенилаланина приводит к развитию умственной отсталости. Частота

встречаемости ФКУ относительно низка (примерно 1 на 10 000 ново-

рожденных), тем не менее около 1% умственно отсталых индивидуу-

мов страдают ФКУ, составляя, таким образом, сравнительно боль-

шую группу пациентов, умственная отсталость которых объясняется

однородным генетическим механизмом.

Как и в случае ХГ, исследователи изучали частоту встречаемости

ФКУ в семьях пробандов. Оказалось, что пациенты, страдающие ФКУ,

обычно имеют здоровых родителей. Кроме того, было замечено, что

ФКУ чаще встречается в семьях, в которых родители являются кров-

ными родственниками. Пример семьи пробанда, страдающего ФКУ,

рис. 2.3: больной

фенотипи-

здоровых

родителей-

родственников

страдает

передается

наследования,

больного

содержит

полученные

родителей.

Рис. 2.3. Пример родословной семьи, в

страдают

передается

болеванием,

являются

наследству (тетя пробанда страдает

сителями аллеля ФКУ и могут

этим заболеванием).

передать

Двойная линия между супругами обозначает

рис. 2.4 показаны

кровнородственный

Остальные

дования аллелей ФКУ от двух

обозначения те же, что и на рис. 2.1.

фенотипически

нормальных

родителей.

лей имеет один аллель ФКУ и один нормальный аллель. Вероятность

того, что каждый ребенок может унаследовать аллель ФКУ от каждо-

го из родителей, составляет 50%. Вероятность того, что ребенок унас-

ледует аллели ФКУ от обоих родителей одновременно, составляет 25%

(0,5 х 0,5 = 0,25; вероятности умножаются, поскольку события насле-

дования аллелей от каждого из родителей независимы друг от друга).

Ген ФКУ и его структурные варианты, встречающиеся в разных

популяциях, хорошо изучены. Знания, имеющиеся в нашем распоря-

Рис. 2.4. Схема скрещивания: аллельный механизм наследования ФКУ.

Ф - доминантный аллель («здоровый»); [ф] - рецессивный аллель, вызывающий

развитие заболевания. ФФ, Фф - фенотипически нормальные дети (их 75%); толь-

ко 25% имеют нормальный генотип (ФФ); еще 50% фенотипически здоровы,

но являются носителями аллеля ФКУ (Фф). Оставшиеся 25% потомков - больны

([ф][ф]).

жении, позволяют проводить своевременную пренатальную диагнос-

тику с тем, чтобы определить, унаследовал ли развивающийся заро-

дыш две копии аллеля ФКУ от обоих родителей (факт такого наследо-

вания резко повышает вероятность заболевания). В некоторых странах,

например в Италии, где частота встречаемости ФКУ достаточно вы-

сока, такая диагностика проводится в обязательном порядке для каж-

дой беременной женщины.

Как уже отмечалось, ФКУ чаще встречается среди тех, кто всту-

пает в брак с кровными родственниками. Несмотря на то что встреча-

емость ФКУ сравнительно низка, примерно 1 человек из 50 является

носителем аллеля ФКУ. Вероятность того, что один носитель аллеля

ФКУ вступит в брак с другим носителем такого аллеля, составляет

примерно 2%. Однако при заключении брака между кровными род-

ственниками (т.е. если супруги принадлежат к одной родословной, в

которой аллель ФКУ передается по наследству) вероятность того, что

оба супруга окажутся носителями аллеля ФКУ и одновременно пере-

дадут два аллеля будущему ребенку, станет значительно выше 2%.

Тема урока: «Анализ родословных»

Цели урока:

1. 
   Продолжить формирование у школьников знаний об основных методах изучения наследственности человека и результатами их практического использования на примере генеалогического метода.
2. 
   Организовать деятельность учащихся по составлению и анализу родословных.
3. 
   Способствовать развитию познавательного интереса учащихся к предмету.

Электронные приложения к уроку:

1. 
   Презентация «Анализ родословных».
2. 
   
3. 
   Электронный тест «Генетика»

1. 
   Приложение 1. Анализ родословных.
2. 
   Приложение 2. Схемы родословных.

1.Актуализация знаний учащихся.

Все что известно сейчас о наследственности человека , выявлено наукой в результате применения специальных методов исследования.

Назовите основные методы исследования человека и дайте им краткое определение.

Какой из этих методов самый доступный?

Тема урока: «Анализ родословных».

Когда-то свою генеалогию знали только аристократические семьи. Но сегодня это уже далеко не так.

Презентация «Моя родословная».

Какую информацию может получить генетик, изучая родословную человека?

1) Какова природа признака? (наследственная или ненаследственная)

2) Характер наследования признака (доминантный или рецессивный).

3) Локализация гена (аутосомное наследование или сцепленное с полом).

Цель урока: по анализу родословных научиться определять характер наследования признака.

2. Изучение нового материала

Работа с критериями разных типов аутосомного наследования, используя памятку1.
Задание 1. Прочитайте критерии аутосомно- доминантного и аутосомно- рецессивного типов наследования признаков. Определите, какие критерии вам показались непонятными.

Анализ учителем затруднений школьников.

Задание 2.По родословным , обозначенными буквами А и Б (см. приложение 2) установите характер наследования признака (доминантный или рецессивный), выделенного черным цветом. Определите генотипы родителей и потомства в первом поколении.

Задание 3. Сравните изученные родословные (А,Б) с родословными (В,Г). Какие новые изменения наследования признака вы обнаружили в родословных В и Г? Чем отличается характер наследования признака в этих двух родословных (В,Г) между собой? Для ответа используйте памятку 2.

Задание 4. Используя памятку 2, найдите факты, доказывающие, что на данной схеме родословной отображено доминантное х-сцепленное наследование признака.

Итак, анализ родословных позволяет определить характер наследования признаков.

Но любая информация только тогда чего-либо стоит , если она имеет практическое значение. Какое практическое значение в жизни человека могут иметь результаты анализа родословных?

Генеалогический метод помог ученым установить закономерности наследования очень большого числа самых различных признаков у человека: как нормальных, подобных цвету глаз, цвету и форме волос , так и многим наследственным заболеваниям, таким как фенилкетонурия, гемофилия , полидактилия и другие.

Воссоздание родословной станет не только интересным семейным занятием, но и поможет создать ценный медицинский документ, который может пригодиться детям и внукам , если им придется обратиться в медико-генетическую консультацию.

3. Закрепление знаний

Задание. Разберите пример наследования фенилкетонурии и ответьте на вопросы.

1.Как доказать, что фенилкетонурия контролируется рецессивным геном?

2. Как доказать, что фенилкетонурия не сцеплена с полом?

3. Кто из членов семьи является гетерозиготным носителем?

4. Индивидуумы под номерами 10,11,12 могут испытывать волнение по поводу предполагаемого носительства , поскольку их сестра больна фенилкетонурией. Если один из них спросит вас, какова вероятность этого события, что вы ответите? Хорошо подумайте!

Домашнее задание. Составить свою родословную. Провести анализ наследования некоторых признаков(цвет глаз , характер волос, цвет волос и др.)

1. Рассмотреть особенности изучения генетики человека, сформировать знания об основных методах изучения наследственности человека.
2. Развивать умение использовать генетические термины и закономерности для решения практических задач.
3. Углубление и расширение знаний учащихся по медицинской генетике, осознание важности полученных знаний для здоровья будущих поколений.

• объяснительно-иллюстративный (беседа, рассказ, демонстрация конспектов и схем родословных);
• исследовательский (решение задач, анализ схем родословных, составление схем родословных);
• групповая работа.

Оборудование:

• сборник “Задачи по генетике”;
• информационные листы для учащихся “Генетика человека”;
• схемы родословных;
• таблица “Наследование гена гемофилии в царских домах Европы”.

Тип урока: Урок применения знаний и умений.

Ход урока

I. Актуализация знаний

Вступительное слово учителя: “Для генетических исследований человек является очень неудобным объектом: большое количество хромосом, невозможно экспериментальное скрещивание, поздно наступает половая зрелость, малое число потомков в каждой семье. Сегодня на уроке присутствуют представители четырех независимых генетических лабораторий, которые помогут нам выяснить основные методы изучения наследственности человека ”.

К доске приглашаются по 1 учащемуся от группы для решения задач.

Задача 1. Фенилкетонурия (нарушение обмена фенилаланина, в результате которого развивается слабоумие) наследуется как аутосомный рецессивный признак. Какими могут быть дети в семье, где родители гетерозиготны по этому признаку?

Ответ: Вероятность рождения здоровых детей 75%, больных - 25%.

Задача 2 . Серповидно-клеточная анемия (изменение нормального гемоглобина - А на S- гемоглобин, в результате чего эритроциты принимают форму серпа) наследуется как не полностью доминантный аутосомный ген. Заболевание у гомозиготных особей приводит к смерти, обычно до полового созревания, гетерозиготные особи жизнеспособны, анемия у них чаще всего проявляется субклинически. Интересно, что малярийный плазмодий не может использовать для своего питания S-гемоглобин. Поэтому люди, имеющие эту форму гемоглобина, не болеют малярией.

Ответ: Вероятность рождения детей, неустойчивых к малярии - 25%.

Задача 3. Классическая гемофилия передается как рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой признак. Здоровый мужчина вступает в брак с женщиной, брат которой болен гемофилией. Определите вероятность рождения в этой семье здоровых детей.

Ответ: Вероятность рождения здоровых детей 75%.

Задача 4. Гипоплазия эмали (тонкая, зернистая эмаль, зубы светло-бурого цвета) наследуется как сцепленный с Х-хромосомой доминантный признак. В семье, где оба родителя страдали отмеченной аномалией, родился сын с нормальными зубами. Определите вероятность того, что следующий их ребенок будет тоже с нормальными зубами.

Ответ: Вероятность рождения здоровых детей 25%.

Представители генетических лабораторий объясняют сущность методов генетики с помощью информационного листа “Генетика человека”, таблицы “Наследование гена гемофилии в царских домах Европы”.

1. Близнецовый метод

Близнецами называют одновременно родившихся детей. Они бывают монозиготными (однояйцовыми) и дизиготными (разнояйцовыми). Монозиготные близнецы развиваются из одной зиготы, которая на стадии дробления разделилась на две (или более) части. Поэтому такие близнецы генетически идентичны и всегда одного пола. Монозиготные близнецы характеризуются большой степенью сходства (конкордантностью) по многим признакам. Степень конкордантности для качественных признаков у монозиготных близнецов обычно высока и стремится к 100%. Это означает, что на формирование признаков групп крови, формы бровей, цвета глаз и волос среда почти не оказывает влияние, а решающее воздействие имеет генотип. Близнецовым методом подтверждена наследственная обусловленность гемофилии, сахарного диабета, шизофрении. Обнаружена выраженная предрасположенность к ряду заболеваний: туберкулезу, ревматизму и др., что означает большую вероятность возникновения этих заболеваний у людей с определенным генотипом при благоприятных для этого условиях

Дизиготные близнецы развиваются из одновременно овулировавших и оплодотворенных разными сперматозоидами яйцеклеток. Поэтому они наследственно различны и могут быть как одного, так и разного пола. Они несходны (дискордантны) по многим признакам.

Наблюдения за близнецами дают материал для выявления роли наследственности и среды в развитии признаков.

2. Генеалогический метод

Сущность метода состоит в изучении родословных в тех семьях, в которых есть наследственные заболевания. Метод позволяет определить тип наследования признака и на основе полученных сведений прогнозировать вероятность проявления изучаемого признака в потомстве, что имеет большое значение для предупреждения наследственных заболеваний.

Благодаря хорошо известной родословной удалось проследить наследование гена гемофилии от английской королевы Виктории. Виктория и ее муж были здоровы. Известно также, что никто из ее предков не страдал гемофилией. Наиболее вероятно, что возникла мутация в гамете одного из родителей Виктории. Вследствие этого она стала носительницей гена гемофилии и передала его многим потомкам. Все потомки мужского пола, которые получили от Виктории Х-хромосому с мутантным геном, страдали гемофилией. Ген гемофилии рецессивен и наследуется сцеплено с Х-хромосомой.

По аутосомно-доминантному типу наследуются заболевания: глаукома, ахондроплазия, полидактилия (лишние пальцы), брахидактилия(короткопалость), арахнодактилия (синдром Морфана).

По аутосомно-рецессивному типу наследуются: альбинизм, фенилкетонурия, аллергия, шизофрения.

Х-сцепленные доминантные признаки: гипоплазия эмали(тонкая зернистая эмаль, зубы светло-бурого цвета).

Х-сцепленные рецессивные признаки: гемофилия, дальтонизм, отсутствие потовых желез.

У-сцепленные признаки: гипертрихоз (оволосение края ушной раковины), синдактилия (сращение пальцев рук).

Использование генеалогического метода показало, что при родственных браках, по сравнению с неродственными, значительно возрастает вероятность появления уродств, мертворождений, ранней смертности в потомстве, так как рецессивные гены чаще переходят в гомозиготное состояние.

3. Цитогенетический метод

Основан на изучении хромосомного набора человека. В норме кариотип человека включает 46 хромосом- 22 пары аутосомы и две половые хромосомы. Использование данного метода позволило выявить группу болезней, связанных либо с изменением числа хромосом, либо с изменением их структуры.

Больные с синдромом Клайнфельтера (47, ХХУ) всегда мужчины. Они характеризуются недоразвитием половых желез, часто умственной отсталостью, высоким ростом (за счет непропорционально длинных ног).

Синдром Шерешевского-Тернера (45,ХО) наблюдается у женщин. Он проявляется в замедлении полового созревания, недоразвитии половых желез, отсутствии менструаций, бесплодии. Женщины с синдромом Шерешевского-Тернера небольшого роста, плечи широкие, таз узкий, нижние конечности укорочены, шея короткая, со складками, “монголоидный” разрез глаз.

Синдром Дауна - одна из самых часто встречающихся хромосомных болезней. Она развивается в результате трисомии по 21 хромосоме (47,21,21,21) болезнь легко диагностируется, так как имеет ряд характерных признаков: укороченные конечности, маленький череп, плоское, широкая переносица, узкие глазные щели с косым разрезом, наличие складки верхнего века, психическая отсталость.

Чаще всего хромосомные болезни являются результатом мутаций, произошедших в половых клетках одного из родителей во время мейоза.

4. Биохимический метод

Метод заключается в определении в крови или моче активности ферментов или содержания некоторых продуктов метаболизма. С помощью данного метода выявляют нарушения в обмене веществ, возникающие при различных патологических состояниях и обусловленные наличием в генотипе неблагоприятного сочетания аллельных генов. Например, тяжелое заболевание фенилкетонурия развивается в случае гомозиготности по рецессивному гену, активность которого блокирует превращение незаменимой аминокислоты фенилаланин в тирозин, и фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Заболевание приводит к быстрому развитию слабоумия у детей. Ранняя диагностика и лишенная фенилаланина диета позволяют приостановить развитие заболевания. У гетерозигот по гену фенилкетонурии в крови обнаруживается повышенное содержание фенилаланина, хотя фенотип существенно не изменяется, человек здоров. При гемофилии гетерозиготное носительство мутантного гена может быть установлено с помощью определения активности фермента, измененного в результате мутации. Таким образом, используя биохимический метод, можно с большой точностью предсказать риск появления потомства с данным заболеванием.

• Проверка задач, решенных на доске.

Учащиеся получают задание.

1. Изучите принципы генеалогического анализа

В генетике человека аналогом гибридологического метода является генеалогический анализ. Он заключается в составлении и изучении графического изображения родословных, каждая из которых отражает родственные связи между здоровыми и больными людьми нескольких поколений. Особи мужского пола обозначаются квадратиками, а особи женского пола - кружочками. Люди, имеющие в фенотипе изучаемый признак (например, болезнь), изображаются чёрными фигурами, а те, кто имеет альтернативный ему признак, - белыми. Одни горизонтальные линии связывают друг с другом графические изображения супругов, а другие - графические изображения их детей. Вертикальные линии связывают друг с другом графические изображения родителей и их детей.

2. Изучите графическое изображений родословной семьи по одному изучаемому признаку. Член этой семьи, обратившийся в медико-генетическую консультацию и называемый пробандом, обозначен на схеме стрелкой.

Родослровная 1

Родословная 2

3. Ответьте на следующие вопросы

1. Сколько поколений людей представлено в графическом изображении родословной пробанда?

2. Сколько детей было у бабушки и дедушки пробанда со стороны отца?

3. Какой пол пробанда?

• 1-мужской
• 2-женский

4. Имеется ли изучаемый признак у пробанда?

• 1 - да
• 2 - нет

5. Сколько ещё членов родословной имеют такой же признак, который есть у пробанда?

6. Рецессивным или доминантным является изучаемый признак?

• 1 - рецессивный
• 2 - доминантный

7. Назовите хромосому, в которой находится аллель, отвечающий за формирование изучаемого признака

• 1 - аутосома
• 2 - X-хромосома
• 3 -Y-хромосома

8. Каков генотип а) пробанда, б) брата пробанда, в) матери пробанда, г) отца пробанда?

1-AA	5-X A X A	9-XX
2-Aa	6-X a X a	10-XY a
3-aa	7-X A Y	11-XY
4-X A X a	8-X a Y

4. Обсудите ответ в группах

Родословная 1: 1- 3; 2-5; 3-2; 4-1; 5-8; 6-2; 7-1; 8-а) 2 б) 3 в) 3 г) 2;

Родословная 2: 1- 4; 2-6; 3-1; 4-1; 5-6; 6-1; 7-2; 8-а) 8 б) 7,8 в) 4 г) 7;

5. Составьте графическое изображение родословной

Роза и Алла - родные сестры и обе, как и их родители, страдают ночной слепотой. У них есть еще сестра с нормальным зрением, а также брат и сестра, страдающие ночной слепотой. Роза и Алла вышли замуж за мужчин с нормальным зрением. У Аллы было две девочки и четыре мальчика, страдающих ночной слепотой. У Розы - два сына и дочь с нормальным зрением и еще один сын, страдающий ночной слепотой.

Определите генотипы Розы, Аллы, их родителей и всех детей.

Ответ: Генотип отца - Аа; мать - Аа; Роза - Аа; Алла - АА; сестра Розы и Аллы, не страдающая ночной слепотой, имеет генотип – аа; другая сестра и брат - АА или Аа; все дети Аллы – Аа; дети Розы, не страдающие ночной слепотой – аа, сын - Аа.

Графическое изображение родословной Розы и Аллы.

I V. Подведение итогов урока

Генетика человека - одна из наиболее интенсивно развивающихся отраслей науки. Она является теоретической основой медицины, раскрывает биологические основы наследственных заболеваний. Знание генетической природы заболеваний позволяет вовремя поставить точный диагноз и осуществить нужное лечение, предупредить рождение больных детей. На следующем уроке мы будем говорить о социальных проблемах генетики человека. А сейчас подведем итоги урока. Сдайте, пожалуйста, оценочный лист.

П. 35, творческие работы по генетике человека (рефераты, сообщения, газеты, бюллетени, видеофрагменты).

Литература

1. Биология: Учебное пособие для студентов мед. училищ./ В.Н. Ярыгин- М. Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2001.
2. Готовимся к ЕГЭ. Общая биология./В.Н. Фросин, В.И. Сивоглазов. -М.: Дрофа. 2004.
3. Задачник по общей и медицинской генетике./Н. В. Хелевин, -М.: Высшая школа,1976.
4. Общая биология. Учебник для 10-11 классов средней школы/ Д.К. Беляев, Г.М. Дымшиц, - М.: Просвещение, 2005.
5. Общая биология. Учебник для 10-11 классов с углубленным изучением биологии в школе./ В.К. Шумный, Г. М. Дымшиц, А. О. Рувинский, - М.: Просвещение, 2001.